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Plan Estratégico - Registro de tumores, epidemiológico,
prevención y bioestadística
1. Antecedentes
El desarrollo de la investigación en
cáncer requiere de la contribución de diversas metodologías
de estudio entre las cuales se cuentan la epidemiología
y la bioestadística así como la aportación esencial
de los registros de cáncer, tanto hospitalarios como
poblacionales, para conocer el impacto que causa la
enfermedad en la población y su resultado en términos
de supervivencia.
Esta importancia ya fue reconocida por la anterior
RTICCC que comprendía el programas de registros de tumores
y un programa de epidemiología, bioinformática y bioestadística
que, en esta nueva propuesta se han decidido unificar
por lo que se refiere a registro de tumores y epidemiología
y separar bioinformática, que se integra en la de genómica
y proteómica. Estos cambios redundan en una mayor coherencia
en la metodología que se propone desarrollar como asesoría,
siendo este nuevo programa más centrado en el apoyo
metodológico a investigación con poblaciones o grupos
de pacientes. Por otro la do, el análisis de resultados
de microchips se coordinará con el programa de bioinformática.
Este programa se construye sobre la experiencia del
anterior, cuya actuación fue bien evaluada, y se centró
en el asesoramiento en bioestadística para investigaciones
clínicas y epidemiológicas y en el desarrollo e implementación
de técnicas automatizadas de registros de cáncer hospitalarios
en centros sanitarios de diversas comunidades autónomas.
Por tanto, el programa anterior combinó una actividad
clásica de asesoría con la transferencia de herramientas
aplicativas para mejorar el conocimiento de la realidad
del impacto del cáncer en la comunidad y en el sistema
sanitario. Finalmente, el programa contribuyó a formar
en metodología a los registros poblacionales, automatización
de datos, métodos de ‘record-linkage’ y epidemiología
genética a investigadores. El Registro Nacional de Tumores
Pediátricos, que formaba parte de la anterior Red de
tumores pediátricos, ha permitido el estudio de los
resultados de la asistencia al cáncer infantil en España
y contribuir a la epidemiología descriptiva de estos
tumores.
En los objetivos que se plantean para esta nueva etapa
de la RTICC, con la incorporación de la experiencia
en registro de cáncer infantil y la cooperación formal
con diferentes registros de cáncer poblacional, se espera
poder contribuir a profundizar en la mejora de la utilización
de los instrumentos epidemiológicos y estadísticos en
sus diversas variantes, con una vocación de contribuir
a promover herramientas metodológicas para conocer el
impacto del cáncer en nuestra sociedad y los resultados
de las medidas preventivas.
2. Objetivos
Los avances en metodología estadística y epidemiológica
han facilitado la gestión de bases de datos de gran
volumen y complejidad con datos poblacionales, que incluyen
características demográficas, factores de riesgo y,
con el desarrollo de las técnicas de investigación genómica
y proteómica, y las determinaciones de polimorfismos
genéticos. Estos conjuntos de datos, que permiten evaluar
en el ámbito poblacional, estudios de variantes genéticas
y su asociación con el riesgo de desarrollar cáncer,
convierten en esencial la utilización apropiada de la
metodología epidemiológica y de las técnicas estadísticas.
La facilidad de aplicación de estas nuevas tecnologías
no debe hacer olvidar la necesidad de su uso apropiado.
Por otro lado, las técnicas de automatización de datos
facilitan enormemente la configuración de registros
de cáncer, lo que debe redundar en una conocimiento
más detallado y con significativas consecuencias en
cada territorio en el momento de definir sus prioridades
asistenciales y de investigación. El acceso a este tipo
de metodologías automatizadas y con el asesoramiento
en la selección y aplicación de las técnicas estadísticas
apropiadas, son básicas para mantener una investigación
de calidad. Por tanto, los objetivos de este Programa
de la Red, son los siguientes:
1. Apoyar las líneas de investigación básicas, clínicas,
epidemiológicas y traslacional de los diferentes grupos
y programas de la RTICC.
2. Efectuar y/o asesorar sobre las técnicas de análisis
bioestadísticos avanzados que se soliciten por los
grupos de la Red.
3. Coordinar su actividad con otros programas de
la Red, específicamente el de Genómica, proteómica
y bioinformática.
4. Servir de apoyo técnico en los análisis derivados
de las bases de datos de registros de incidencia y/o
de mortalidad por cáncer y en la implantación de registros
de cáncer de base hospitalaria, poblacional o de registros
de cáncer hereditario.
5. Promover la coordinación de los distintos registros
de cáncer poblacionales existentes en nuestro país
en una plataforma común, y la cooperación con el registro
de tumores infantiles.
6. Facilitar el acceso a los datos de incidencia
y mortalidad por cáncer a los investigadores y realizar
análisis de interés específico, como son los de variabilidad
geográfica.
7. Ofrecer apoyo metodológico para la recogida de
datos de exposición ambiental, ocupacional o nutricional
con metodología estandarizada y adaptada a la población
española.
8. Promover la participación de la Red en los programa
europeos de estos ámbitos de investigación.
9. Facilitar la formación técnica del personal especializado
en las áreas de este programa.
Ofrecer asesoramiento en las nuevas técnicas que se
desarrollen y validen en este ámbito
En consecuencia, los objetivos del programa se orientan
a tres áreas diferenciadas: oferta de asesoramiento
en la aplicación de técnicas de análisis epidemiológico
y bioestadístico; asesoramiento en el desarrollo y análisis
de los datos de los registros de cáncer; y, formación
en los ámbitos de interés del Programa.
3. Organización y Coordinación del Programa
El programa se estructura con un coordinador (Dr JM
Borràs) que asume la coordinación general del mismo
y la correspondiente a su representación en el comité
ejecutivo. Existen tres coordinadores adjuntos, el Dr
Víctor Moreno, para el área de bioestadística, la Dra
Josepa Ribes y el Dr Rafael Peris Bonet, para el ámbito
de los registros hospitalarios y poblacionales adultos
y pediátricos.
Estos tres investigadores poseen experiencia previa
en su ámbito de coordinación y son responsables de las
ofertas de servicio específicos. En el área de registros
de cáncer, tanto la experiencia de la Dra Ribes como
la del Dr Peris son esenciales para contribuir a facilitar
la extensión y la colaboración con otros registros poblacionales
en nuestro país para avanzar en la consecución del punto
quinto de los objetivos mencionados. Actualmente se
colabora con un número significativo de registros poblacionales
entre los existentes en nuestro país como son el de
Girona, Tarragona, Mallorca o Zaragoza.
Se establecerá un comité de coordinación del programa,
formado por los coordinadores adjuntos y los responsables
de cada grupo de investigación, al que podrán ser invitados
otros expertos, si se considera conveniente, que se
reunirá una vez al año para revisar la evolución del
programa y preparar la memoria anual y los objetivos
del siguiente año.
La oferta de asesoramiento se establecerá a partir
de la página web de la RTICC y se llevará a cabo en
cada unidad de servicio del programa, actualmente IMIM,
IDIBELL-ICO y Universidad de Valencia.
4. Catalogo de servicios
4.1. Bioestadística
El análisis estadístico de los datos derivados de estudios
en poblaciones o en grupos de pacientes o muestras biológicas
que requieran de técnicas avanzadas puede ofrecerse
como servicio en dos ámbitos diferenciados: asesoramiento
de la técnica estadística adecuada para el estudio que
se propone llevar a cabo el investigador que lo solicita
y/o realización del análisis estadístico con el software
apropiado en la base de datos del investigador. Idealmente,
en este segundo nivel sería conveniente, aunque no imprescindible,
haber participado en la definición de las variables
recogidas para la base de datos. Asimismo, se presupone
una interacción bidireccional entre el estadístico y
el investigador para evaluar los resultados y modificar
la estrategia de análisis si se considera conveniente.
Las técnica estadística avanzada que se ponen a disposición
de la Red, aunque se pueden efectuar otros tipos de
análisis si son necesarios para un proyecto, son las
siguientes:
a) Análisis de supervivencia avanzado: extensiones
del modelo de Cox, modelos paramétricos, estimación
de la función de riesgo, modelos con fragilidad (frailty),
modelos multistage.
b) Modelos bayesianos para eventos recurrentes.
c) Validación de modelos predictivos (enfoque frecuentista
mediante bootstrap).
d) Validación de modelos predictivos (enfoque bayesiano).
e) Análisis de valores perdidos en estudios de epidemiología
genética.
f) Modelos multinivel y meta-análisis.
g) Análisis de genómica funcional con datos procedentes
de análisis de microarrays: métodos para la expresión
de genes diferencialmente expresados, construcción de
signaturas de genes con valor predictivo (en colaboración
con programa de bioinformática).
h) Análisis de polimorfismos genéticos: análisis descriptivo
de un polimorfismo (estimación de frecuencias alélicas
y fenotípicas), prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg
(evalúa si las frecuencias genotípicas se corresponden
a un valor esperado suponiendo que la transmisión de
cada alelo es independiente), análisis de la asociación
de un polimorfismo con la enfermedad para variables
binarias y cuantitativas, así como se puede evaluar
modelos de herencia (codominante, dominante, recesivo,
aditivo) y ajustar por covariables y analizar la interacción
genotipo y variable ambiental. Está disponible como
software de uso público accesible desde la página web
de la RTICC. También se analiza de forma simultánea
múltiples polimorfismos de un gen: análisis de desequilibrio
de ligamiento, estimación de la frecuencias de haplotipos
mediante algoritmo EM, y análisis de la asociación de
haplotipos con la enfermedad.
4.2. Epidemiología
La metodología epidemiológica se ofrece tanto en relación
al diseño de estudios como en la resolución de aspectos
metodológicos necesarios para la realización de los
mismos y específicamente de la recogida de información
sistematizada y estandarizada, adaptada a las características
de nuestro entorno. De forma similar al planteamiento
enunciado en el área de bioestadística, el asesoramiento
puede evolucionar de la orientación sobre la metodología
apropiada hasta la colaboración en el diseño y análisis
de los resultados. En este sentido, aunque no de forma
exclusiva, se ofrecen a la red las siguientes técnicas
como asesoramiento:
a) Diseño y análisis de estudios epidemiológicos etiológicos
(estudios de caso-control, longitudinales así como su
variantes: estudios anidados y caso-cohorte).
b) Diseño y análisis de estudios de epidemiología genética.
Estudios de asociación y análisis de interacción genético-ambientales.
c) Evaluación de la exposición ambiental y ocupacional
de acuerdo con las características de los puestos de
trabajo en nuestro país. En el caso de exposición ocupacional
se pone a disposición del red el software CC-Exam desarrollado
específicamente para evaluación de relación entre ocupación
y exposición a agentes cancerígeno según probabilidad,
frecuencia, intensidad y fiabilidad.
d) Encuestas nutricionales, validación y aplicación
de marcadores biológicos de exposición a factores nutricionales
y ambientales de cáncer. Estudios sobre marcadores bioquímicos
de estatus nutricional y sobre aductos en ADN.
e) Asesoramiento metodológico en la evaluación de potenciales
clusters de casos de cáncer en la comunidad relacionados
con factores ambientales.11
4.3. Registros de cáncer
La investigación en oncología requiere de la disponibilidad
de registros de cáncer hospitalarios o de base poblacional,
según sea definida la población que debe ser incluida
en el registro. Los datos de incidencia o supervivencia
de los pacientes oncológicos son esenciales para evaluar
la situación de la enfermedad en un país determinado,
su impacto así como la efectividad de los servicios
sanitarios y las actividades preventivas. Por otro lado,
la disponibilidad de registros de cáncer permite realizar
estudios epidemiológicos con datos de marcadores biológicos,
evaluación del seguimiento de los pacientes y estudios
clínicos en los que se puede acudir al registro para
comprobar la supervivencia de los pacientes. Ejemplos
de este tipo de estudios en los que han participado
investigadores de nuestro país son los proyectos EUROCARE
y ACCIS que permiten comparar la supervivencia de base
poblacional entre diversos países europeos, tanto en
el pacientes adultos como pediátricos. Otros ejemplos
de investigación en servicios sanitarios que facilitan
los registros de cáncer son los referidos a la evaluación
de servicios sanitarios. Por lo tanto, disponer de registros
poblacionales que cumplan con los criterios de calidad
establecidos por el programa de la International Agency
for Research on Cancer es esencial para la investigación
en nuestro país. Actualmente existen los siguientes:
Las dificultades para su desarrollo
se derivan de la necesidad de inversión en personal
que requiere la recogida manual de datos. Disponer
de metodología de recogida de datos automatizada puede
suponer una mejora de la eficiencia y efectividad
delos registro existentes avance muy notable en el
desarrollo de nuevos registros poblacionales y hospitalarios.
En la primera etapa de la RTICC y dentro
del programa transversal de registros de tumores cabe
destacar el impulso que se produjo en el desarrollo
de software específico para registros de cáncer y
en su cesión a más de 20 hospitales de distintas CCAA.
Principalmente cabe destacar i) técnicas de ‘record-linkage’
DALINK automatizado, diseñado para el cruce de múltiples
bases de datos; ii) automatización de registros de
cáncer mediante el software ASEDAT, que efectúa el
procesamiento de datos del alta hospitalaria y de
anatomía patológica de los centros sanitarios, y iii)
CAN2001, gestor de bases de datos específicos para
registros de cáncer poblacionales.. Por tanto, en
esta nueva etapa de la RTICC l objetivo será mejorar
el software en algunos aspectos como el aprovechamiento
de la información existente en las bases de datos
sanitarias y en el asesoramiento en la implementación
de más registros de cáncer.
La incorporación del grupo que lidera
el Registro Nacional de Tumores Pediátricos, procedente
de la antigua red de investigación cooperativa en
tumores infantiles, permitirá progresar en esta línea
de asesoramiento y en la construcción de una plataforma
de información sobre la epidemiología descriptiva
del cáncer en España para ponerla a disposición de
los investigadores. El conjunto de registros actualmente
vinculado a esta plataforma permite plantear como
un objetivo, relacionado con la línea vertical de
Epidemiología, la configuración de una base de datos
común para todo el país de los datos del cáncer en
España, que eviten acudir a fuentes internacionales
cuando se buscan datos de casos nuevos, supervivencia
o mortalidad.
Por lo tanto, y de acuerdo con este
planteamiento basado en la experiencia previa de los
distintos grupos vinculados a este programa transversal,
se plantean los siguientes servicios:
a) Ofrecer a la Red y a otros investigadores
y gestores el siguiente software para elaborar y analizar
registros de cáncer automatizados: DALINK, para cruzar
datos con información sanitaria de distintas bases
de datos procedentes de distintos centros sanitarios,
ASEDAT para procesar las bases de datos de anatomía
patológica y alta hospitalaria de un mismo individuo
para construir el registro hospitalario y CAN2001,
gestor de bases de datos de registro de cáncer poblacional.
Se distribuye de forma libre y se efectúa asesoría
sobre su uso y aplicaciones.
b) Software específico para el análisis de la incidencia
y mortalidad según diversas variables y análisis geográfico,
análisis de tendencias mediante diversas técnicas,
análisis de supervivencia absoluta, relativa y estandarizada
según edad y condicional.
c) Desarrollo de metodologías bayesianas para la proyecciones
de incidencia y mortalidad por cáncer en España.
4.4 Tiempo de respuesta en los
servicios ofertados
Se estima que en el caso de los servicios
de asesoramiento que se puedan efectuar on line en
áreas de bioestadística y epidemiología se realizarán
en 48 horas. La disponibilidad de asesoramiento específico
para la implantación de software se deberá acordar
con la coordinación adjunta. En el caso de análisis
de datos de incidencia, supervivencia o mortalidad
de cáncer así como mapas de riesgo se estima una respuesta
en 48 horas.
5. Actividades de formación,
coordinación e integración
La integración de las actividades de
este programa con los registros poblacionales es una
necesidad que es básica en el ámbito del Registro
Nacional de Tumores Infantiles por la condición de
baja incidencia de este tipo de cáncer y la necesidad
de aproximar los diferentes registros a la oncología,
tal y como recomendaban las evaluaciones de la RTIC
G03/089. Por tanto, se debe plantear como orientación
estratégica la configuración de una plataforma de
registros de base poblacional, actualmente no existente,
que facilite la disponibilidad de los datos de incidencia
y supervivencia, en su caso, así como otras variables
de interés, en una sola base de datos públicamente
disponible a la cual se le añadan otros datos como
estimaciones de incidencia para CCAA y proyecciones
de incidencia y mortalidad futura. Indudablemente,
este propuesta de coordinación supondría un avance
notable en la utilización de los datos del cáncer
en nuestro país por parte de los investigadores y
de las propias administraciones sanitarias. El Registro
Nacional de Tumores Infantiles estará, asimismo, integrado
con la línea vertical de cáncer pediátrico, a la que
contribuirá con la evaluación de los resultados de
la cobertura especializada, de la protocolización
y de la inclusión en ensayos clínicos de los tumores
infantiles en España; así como con la investigación
de las variaciones geográficas y tendencias temporales
de la incidencia y la supervivencia, y la epidemiología
de los factores biológicos de interés clínico.
Otro aspecto relevante de la actividad del programa
continuará siendo la contribución a actividades de
formación en aspectos metodológicos relacionados con
los temas propios de este programa, siguiendo la experiencia
previa de la RTICCC. Específicamente, se desarrollarán
las siguientes actividades:
- Curso sobre Epidemiología genética.
- Curso sobre análisis de supervivencia
- Curso: Metodología de Registros automatizados de
cáncer
- Curso de epidemiología molecular
- Otros que se consideren de interés según evaluación
de necesidades.
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