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TUMORES SOLIDOS
(Coord.: J BASELGA)
Antecedentes y justificación de la Línea vertical
de Tumores Sólidos
En los últimos años se han multiplicado los avances
en el tratamiento de tumores sólidos. No sólo han aparecido
tratamientos convencionales (quimioterapia) más eficaces,
también se han desarrollado nuevas terapias contra dianas
moleculares específicas.
En paralelo a estos avances, se ha producido un aumento
importante de la contribución de centros españoles al
desarrollo de las nuevas terapias. Distintos grupos
cooperativos de investigación clínica (Grupo Español
de Cáncer de Pulmón, Grupo de Tumores Digestivos (TTD),
Grupos de Tumores de Mama (GEICAM y SOLTI), Grupos de
Tumores Genitourinarios (SOGUG), Tumores Ginecológicos,
Sarcomas, etc) han participado y liderado numerosos
ensayos clínicos fase II y III. Adicionalmente, una
serie de centros universitarios han contribuido al desarrollo
de estudios Fase I con nuevos agentes contra dianas
moleculares.
Ante el aumento de la complejidad de la investigación
clínica, provocado en gran medida por el desarrollo
de las nuevas terapias, la justificación de esta nueva
línea vertical es aumentar el nivel de coordinación
entre nuestras estructuras de investigación clínica
y, a la vez, de servir de catalizador para la consolidación
de una red de grupos que realicen investigación clínica
puntera con el apoyo que proporcionan los programas
transversales de la red
Hipótesis de trabajo
El proceso de desarrollo de nuevos fármacos va a requerir
la incorporación de plataformas de diagnóstico molecular
que permitan la monitorización de biomarcadores de inhibición
de las dianas terapéuticas y de actividad antitumoral.
Dada la complejidad de la investigación clínica y el
enorme costo, tanto en capital humano como en infraestructuras,
de las plataformas de diagnóstico, el trabajo en red
constituye una gran oportunidad para el desarrollo con
éxito de estas nuevas estrategias terapéuticas.
Listado y composición de grupos participantes
Los grupos participantes serán, por una parte los grupos
clínicos con experiencia en investigación clínica en
fases iniciales y, por otra los Grupos pertenecientes
a los programas horizontales:
1. Grupos Clínicos
Madrid: H.Clínico San Carlos (E. Díaz-Rubio), H. 12
de Octubre ( H. Cortés Funes); H. La Paz ( M- Glez
Barón); H. Puerta de Hierro (F. Bonilla).
Cataluña: H. Josep Trueta (R. Colomer); H. Clínico
(P. Gascón); H. Vall d´Hebron (J. Baselga); H. Germans
Trias i Pujol (R. Rosell); ICO-IDIBELL (J.R. Germa);
Imim (J. Albanell)
Andalucía: H. Reina Sofia Córdoba (E. Aranda)
Aragón: H. Miguel Server (A.Antón)
Navarra: CIMA (J. García Foncillas.L.Montuenga Badia)
Comunidad Valenciana: IVO (V. Guillem); H. Clínico
(A. Lluch); H. Elche (A. Carrato)
Nota: Alguno de estos grupos ejercerán a su vez de centros
coordinadores de hospitales no incluidos en esta lista
pero que participan activamente dentro de los grupos cooperativos
españoles
Integración con Programas Horizontales
Programas 2 (Banco de Tumores), 3
(Genómica, proteómica y bioinfomática), 4
(Diagnóstico molecular genético no invasivo por imagen).
Obviamente, los proyectos de investigación desarrolladas
dentro de esta línea vertical requerirán una interacción
continua con estos tres programas para la monitorización
de biomarcadores y análisis de la actividad anti-tumoral
de las nuevas terapias.
Programa 1 ( Formación de Personal)
y 6 (Investigación Translacional).
Adicionalmente, se buscará una integración con los programas
1 y 6 para favorecer tanto el intercambio y formación
de personal como la identificación y caracterización
de nuevas dianas terapéuticas.
Objetivos
En la actualidad existen grupos españoles que están
llevando a cabo estudios clínicos Fase I con fármacos
dirigidos contra nuevas dianas moleculares. Esta línea
vertical contribuirá a consolidar y expandir esta actividad
investigadora con la participación en un numero creciente
de ensayos clínicos contra dianas moleculares específicas
y nuevos agentes quimioterapeuticos. Entre las dianas
moleculares contra las que existen ya inhibidores en
distintas fases de desarrollo clínico cabe destacar:
receptores con actividad tirosina quinasa, mTOR, PI3-K,
componentes de ciclo celular, mediadores de metástasis
y angiogénesis, etc. El principal objetivo de esta línea
vertical será analizar la efectividad de estos fármacos
solos o en combinación con terapias convencionales.
Objetivos específicos:
1. Establecer una red de centros de ensayos
clínicos en fases iniciales. Este objetivo se llevará
a cabo en estrecha colaboración con el programa transversal
6 (investigación traslacional (métodos de investigación
preclínica/ clínica y modelos animales) que coordina
el Profesor. E. Díaz Rubio, y de manera particular con
la plataforma de investigación clínica del programa
que es coordinada por el Dr.Hernán Cortés-Funes. La
plataforma de investigación clínica va a establecer
una Base de Datos de Ensayos Clínicos que servirá de
órgano consultivo de los estudios clínicos en curso
a nivel nacional. La red de centros de ensayos clínicos
en fases iniciales va a captar una serie de ensayos
clínicos en fases iniciales de desarrollo (Fases I y
II) para que se lleven a cabo en centros hospitalarios
pertenecientes a la red de grupos. De manera coordinada
con el programa transversal de ensayos clínicos se va
a asistir al diseño de los diversos estudios si procede.
2. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos
propios. El importante aumento de nuevos agentes (ver
más arriba) y de nuevas indicaciones para fármacos está
fomentado la necesidad de que los grupos cooperativos
diseñen sus propios ensayos clínicos para testar sus
hipótesis de interés. A través de la colaboración con
los programas 2, 3 y 4 esta línea facilitará este proceso.
3. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos
a partir de hipótesis generadas por grupos participantes
en la red de cáncer
A partir de los grupos preclínicos participando en la
red, se va a contemplar el diseño y la ejecución de
ensayos clínicos a partir de hipótesis propias generadas
en los grupos. Se potenciarán los ensayos clínicos con
disponibilidad de muestras tumorales frescas (por ejemplo
estudios neoadjuvantes en mama, pulmón y colón) y, en
colaboración con el programa 2, crear un banco de tumores
para cada estudio. Se crearán subgrupos transnacionales
con el objeto de establecer la prioridad de los marcadores
a analizar, el laboratorio donde se va a llevar a cabo,
y si procede, el mecanismo de obtención de la financiación
4. Identificar colaboraciones de los programas de investigación
en marcha con programas horizontales y verticales. Se
promoverá la interacción con plataformas horizonatales,
singularmente la 3 (genómica, proteómica y bioinformática)
y la 6 (investigación traslacional) para la identificación
de marcadores de respuesta fármacos. Adicionalmente,
mediante la interacción con el programa vetical 1 (Mecanismos
moleculares en el desarrollo y progresión del cáncer)
se potenciará la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
Como ejemplo de estas colaboraciones, varios grupos
ya han mostrado su interés en colaborara en la investigación
sobre cáncer del pulmón. Dichos grupos trabajarán en
la identificación de nuevos marcadores genético-moleculares
del cáncer de pulmón, en su caracterización biológica
y en la traslación clínica de los posibles hallazgos
en el manejo del paciente con este tipo de cáncer. La
experiencia combinada de grupos de carácter básico (L
Montuenga (CIMA) y M Sanchez-Cespedes (CNIO)), anatomopatológico
(J.Gómez Román, J.F. Val-Bernal (Marques de Valdecilla
) y clínico (R. Rosell( Hospital Germans Trias i Pujol)
resultará esencial para trabajar en estos ambiciosos
objetivos utilizando tecnologías de análisis masivo
y teniendo acceso a muestras y a bases de datos de pacientes
con cáncer de pulmón tratados con terapias tradicionales
o con nuevas terapias en ensayos clínicos
5. Establecer un programa de formación y de adecuación
para la investigación clínica en los Centros Académicos
Clínicos
1. Este es uno de los objetivos prioritarios
en colaboración con el programa 1. Aquellos grupos
que tengan interés en su incorporación en el programa
de desarrollo clínico en fases iniciales, se les va
a proporcionar apoyo para que establezcan las estructuras
necesarias con un programa de formación y con un plan
de trabajo. El programa de formación va a incluir.
2. Gestión de actividades administrativas relacionadas
con ensayos clínicos (documentación, gestiones con
los comités éticos)
3. Formación de personal de soporte incluyendo a coordinadores
de estudio y a enfermería de investigación
4. Incorporación progresiva y participación en estudios
de complejidad clínica creciente
La medida de éxito de esta linea vertical será en primer
lugar el número de ensayos clínicos first in man o de
Fase I/II con un claro componente transnacional. También
será importante la consecución (en estrecha colaboración
con el programa 2) de material biológico correspondiente
para el estudio de biomarcadores y firmas genóminas
de sensibilidad a estos agentes (en colaboración con
el programa 3). Una tercera medida de éxito seré el
desarrollo por parte de los grupos cooperativos españoles
órgano-específicos de ensayos clínicos en Fases II-III
a partir de Estudios Exploratorios Fase I iniciados
por este grupo.
TUMORES PEDIATRICOS
1. Antecedentes y razón de ser de la Línea vertical
La línea vertical de tumores pediátricos propuesta supone
la continuidad de la red de tumores pediátricos previa
que fue evaluada como buena/excelente. Según los evaluadores,
la red realizó “un excelente trabajo de armonización
y de validación de metodologías modernas de clasificación
tumoral y medida de marcadores”. Además, según el criterio
de los evaluadores y coincidiendo con el nuestro “la
única forma de poder estudiar la patología tumoral durante
la edad pediátrica es la constitución de grupos coordinados”.
Antes de la constitución de la red, se constataba una
cierta escasez y descoordinación de grupos dedicados
a la investigación en tumores infantiles, lo que teniendo
en cuenta el impacto potencial de la biología molecular
sobre la detección, diagnóstico, pronóstico e individualización
del tratamiento podía estar reduciendo la eficacia general.
Los puentes establecidos entre los diferentes nodos
durante estos años han dado sus frutos y gracias a las
actividades cooperativas se ha trabajado en las siguientes
líneas principales:
A) Se han potenciado los protocolos nacionales
terapéuticos y del registro nacional de tumores infantiles
(RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades
científicas de los nodos integrantes de la red
B) Se ha puesto en marcha el desarrollo de una red de
bancos de tumores sólidos infantiles (RBTSI)
C) Se han armonizado, estandarizado y validado las técnicas
de diagnóstico molecular y de los estudios de enfermedad
residual mínima.
D) Están en curso trabajos de clasificación molecular
de tumores mediante el análisis de alteraciones genéticas
y estudios de expresión génica llevados a cabo mediante
técnicas de alto rendimiento.
2. Hipótesis de trabajo
A) El mantenimiento de la integración entre los principales
grupos dedicados a la oncología pediátrica del estado
y a su vez la integración de la línea vertical en la
red general de cáncer permitirá mantener y mejorar la
coordinación y la optimización de los recursos clínicos,
científicos y tecnológicos para las investigaciones
en cáncer pediátrico.
B) La investigación oncológica traslacional requiere
de una estratificación clínica homogénea de pacientes
y la disponibilidad de muestras obtenidas y mantenidas
en condiciones óptimas. Por otra parte, la relativa
baja incidencia de las neoplasias pediátricas aconseja
la coordinación de actividades entre varios grupos clínicos
y básicos, de cara a obtener estudios poblacionales
de tamaño estadísticamente significativo. De ahí la
oportunidad de la implementación del registro nacional
de tumores infantiles y el desarrollo y la coordinación
de una red de tumores infantiles. Además, la incorporación
de la patología molecular y de los factores predictivos
tumorales en los registros de pacientes debe facilitar
la clasificación de los pacientes para la mejora de
los protocolos de tratamiento y evaluación de la efectividad
de la asistencia. Por este motivo es muy conveniente
la homologación y la validación del diagnóstico molecular
y los estudios de tipo predictivo, como la enfermedad
residual mínima.
C) Finalmente, las técnicas de alto rendimiento, que
permiten el estudio masivo de muestras tumorales humanas,
están revolucionando notablemente el campo de la clasificación
molecular de los tumores, proporcionando nuevos marcadores
diagnósticos, pronósticos y de respuesta a fármacos.
También es de especial interés la caracterización del
transcriptoma de las células progenitoras tumorales
(cancer stem cells), en especial de los genes de resistencia
a drogas, que podrían permitir a estas células la extrusión
de ciertas drogas, haciéndolas refractarias a algunos
tratamientos quimioterápicos.
3. Listado y composición de grupos participantes
(especificando si es grupo regular, grupo clínico asistencial,
asociado, etc, etc) Figura 2:
4. Plan de Trabajo conjunto
4.1. Encuadrar actividad vertical en el marco
de la red global
La investigación en tumores pediátricos presenta una
serie de particularidades que claramente la distinguen
de la investigación en neoplasias adultas. Entre ellas
destacan:
-La baja incidencia de estas patologías
-El escaso número de grupos dedicados a su investigación
-El previsible impacto de la biología molecular en su
diagnóstico, determinación del pronóstico y la individualización
de su tratamiento, así como la necesidad de que dichos
procesos se lleven a cabo de manera homogénea en todos
los hospitales españoles.
Del análisis de esta situación particular se deriva la
conveniencia del mantenimiento de una línea vertical dedicada
a las neoplasias pediátricas, dentro de la red general
de cáncer 4.2. Encuadrar actividad horizontal
en el marco de la red global
Programa 2 – Banco de tumores: Se
continuará y se potenciará la gestión de calidad de
las muestras almacenadas en la red de bancos de la ex-RITSI
en colaboración con todos los grupos con bancos activos,
así como el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales.
Las líneas de trabajo serán coincidentes con las de
la plataforma horizontal de bancos de tumores de la
RTICC.
Programa 3 – Genómica, proteómica...
Se seguirá con la tarea del análisis de expresión masiva
mediante microarrays en tumores Ewing, rabdomiosarcoma,
neuroblastoma y otros sarcomas indiferenciados.
Validación de los resultados de los microarrays mediante
RT-PCR en tiempo real.
Arrays de CGH (BAC arrays) aplicado al estudio de las
alteraciones moleculares de la región 11q en neuroblastomas.
Caracterización del perfil de expresión proteica en
respuesta a fármacos y a la inducción/represión de EWS-FLI1
en tumores de Ewing.
Estratificación molecular de pacientes con tumores sólidos
pediátricos, basada en el estudio proteómico del suero
mediante matrices (arrays) de proteínas/anticuerpos
Programa 4 – Diagnóstico molecular:
una vez estandarizados y armonizados los protocolos
de diagnóstico molecular y determinación de la enfermedad
residual mínima se seguirá dando servicio a los grupos
que lo necesiten en los diferentes centros de referencia.
Esto incluye también grupos no pediátricos, pues ciertas
neoplasias típicamente pediátricas pueden también darse
en la edad adulta.
Programa 5 – Registro de tumores epidemiológico,
prevención y bioestadística: El programa 5
debe servir para potenciar la integración y cooperación
del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI) y
de los registros de cáncer poblacionales.
4.3. Objetivos científicos planteados
Objetivos generales
-Potenciación de los protocolos nacionales terapéuticos
y del registro nacional de tumores infantiles (RNTI)
como soporte epidemiológico para las actividades científicas
de los grupos integrantes de la red.
-Mantenimiento de la red de bancos de tumores sólidos
infantiles, así como su integración en la plataforma
horizontal de bancos de tumores de la RTICC
-Armonización, estandarización y validación de las
técnicas de diagnóstico molecular así como de los
estudios de enfermedad residual mínima en curso.
-Clasificación molecular de tumores mediante el análisis
de alteraciones genéticas y estudios de expresión
génica llevados a cabo mediante técnicas de alto rendimiento.
Identificación de marcadores moleculares de progresión
de la enfermedad y de respuesta al tratamiento.
Objetivos específicos (con la aportación esperada
de cada grupo incluido)
Grupo RNTI (Valencia), Dr. Peris
1) Incidencia del cáncer infantil. Variaciones geográficas
y temporales, nacionales e internacionales.
2) Supervivencia de los niños/as afectos de cáncer.
Variaciones geográficas y temporales, nacionales e
internacionales. Tendencias.
3) Epidemiología descriptiva poblacional de las características
y factores biológicos de interés clínico y pronóstico
del cáncer infantil en España.
4) Evaluación de los resultados finales de la asistencia
al cáncer infantil en España, a partir de la supervivencia
(efectividad de la asistencia). Tendencias. Incorporación
de variables explicativas asistenciales y factores
de riesgo clínico y biológico.
5) Vigilancia de la inclusión de pacientes en protocolos
y ensayos clínicos.
6) Vigilancia de la cobertura del cáncer infantil
por la oncología pediátrica
7) Ampliación de los análisis a grupo de edad adolescente.
8) Establecer métodos de mejora del seguimiento
9) Base de datos de pacientes para investigación etiológica
Grupo Oncohematología pediátrica Hospital Vall
d’Hebrón (Barcelona), Dr. Sánchez de Toledo
1) Trabajaremos en la armonización, estandarización
y validación de las técnicas de diagnóstico molecular
y de los estudios de enfermedad mínima residual (EMR)
en la red pediátrica para una mejor estratificación
del riesgo lo cual podría facilitar la elección del
tratamiento más adecuado para cada paciente.
2) Evalularemos el posible papel de la isoforma de
la tirosina hidroxilasa carente de los exones2,8,9
en los complejos mecanismos que mantienen la indiferenciación
celular en los tumores neuroblásticos. Aparte de tener
esta posible funcionalidad como efector negativo de
la diferenciación, su expresión podría ser usada como
un marcador del grado de diferenciación de las células
del tumor así como de las células tumorales circulantes
en sangre periférica o médula ósea (enfermedad residual
mínima).
3) Los rabdomiosarcomas son un grupo heterogéneo de
tumores mesenquimales malignos de los que se distinguen
al menos dos tipos, el embrionario y el alveolar que
difieren notablemente en su agresividad y capacidad
metastásica. Dentro de los tumores alveolares se reconocen
al menos tres subtipos dependiendo de la presencia
o no de la fusión específica, o del tipo de fusión.
Abordaremos el estudio de los patrones de expresión
génica de los diferentes subtipos y la identificación
de células tumorales progenitoras (cancer stem cells)
y de sus perfiles específicos de expresión génica
podremos diseñar terapias más efectivas de acuerdo
con el riesgo de cada paciente, y mediante el estudio
de las células progenitoras podremos diseñar tratamientos
más efectivos.
Grupo de Patología Molecular de los sarcomas
y tumores infantiles sólidos USAL_CSIC (Salamanca),
Dr. De Álava
1)Programa de formación en patología molecular de
tumores sólidos infantiles: consolidación del curso
de doctorado existente.
2)Desarrollo de los aspectos oncopediátricos específicos
de la Red de Bancos de Tumores, haciendo hincapié
en el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales,
en el almacenamiento de muestras no tumorales de pacientes
con cáncer (de plasma/suero y células sanguíneas mononucleadas),
y la confección de varias matrices tisulares de los
tumores más frecuentes..
3)Armonización, puesta a punto y validación de técnicas
de diagnóstico molecular especializado y de los estudios
de enfermedad mínima residual, diseñando y validando
algunas herramientas diagnósticas nuevas (tarjetas
microfluídicas para el diagnóstico de translocaciones,
nuevas sondas de FISH).
4)Registro de tumores: Apoyar el Registro Nacional
de Tumores Infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico
para las actividades científicas de la red y de los
protocolos, en colaboración con el nodo Instituto
Lopez Piñero y analizar, en colaboración con otros
Nodos de la Red, la relación Registros de cáncer -
Bancos de Tumores en la perspectiva europea actual.
5) Programa de Investigación translacional: Estará
basada en el estudio de la clasificación molecular
de tumores sólidos infantiles mediante técnicas de
alto rendimiento. En concreto mediante:
a) el estudio proteómico del suero mediante matrices
(arrays) de proteínas/anticuerpos como herramienta
de estratificación molecular
b) estudios de matrices de CGH para hallar y validar
la presencia de genes supresores tumorales en estos
tumores, continuando con el estudio en curso sobre
neuroblastomas, centrándonos en especial en las alteraciones
del cromosoma 11 (colaboración con el grupo del Dr.
Navarro)..
c) Validación de los resultados de los microarrays
en los tumores pediátricos (Grupo del Dr. Sánchez
de Toledo) estudiados mediante inmunohistoquímica
realizada sobre matrices de tejido
d) Caracterización del perfil de expresión proteica
(proteoma) en respuesta a fármacos y a la inducción
o represión de la proteína de fusión EWS/FLI-1 característica
de los tumores de la familia Ewing
e) caracterización histológica y molecular de modelos
murinos desarrollados en otros centros (Grupo Dr.
Navarro)
Departamento de patología-Facultad de Medicina-Universidad
de Valencia (Dr. Navarro)
1) Colaboración en estudio epidemiológico descriptivo
de base poblacional referido al NB.
2) Recibir y almacenar en bancos de tejidos, líneas
celulares, DNA tumoral y constitucional, RNA, y seroteca,
muestras de tumores pediátricos para el estudio de
factores biológicos pronósticos,
3) Colaboración en el programa de control de calidad
iniciado en el 2005 , estudiando la calidad de fijación
de las muestras, la integridad del RNA y la representatividad
morfológica del tejido congelado.
4) Se finalizará el programa piloto en sede web del
banco de NB ampliable a otros tipos de tumores sólidos
infantiles.
5) Armonización, estandarización y validación de las
técnicas de diagnóstico molecular y de los estudios
de enfermedad mínima residual (EMR)
6) Estudios de CGH en SE: Tras la observación de ganancias
de cromosomas 8 y 12 en los estudios previos (7 líneas
celulares) se pretende el aislamiento de clones celulares
de las 25 líneas de SE derivadas de 12 enfermos y
establecimiento de su perfil genómico. Dichas líneas
celulares derivan de tumores originales, tumores metastáticos
y tumores xenotransplantados en nude mice. Estudios
de CGH en NB: Tras el estudio de 24 casos de NB-HR
y la delimitación de subgrupos con distinto perfil
genómico (grupos 1: MYCN-A, del1p36 y G17q; grupo
2: MYCN-G, del1p36, G17q y del11q; y grupo 3: MYCN-NA,
del1p36, G17q y del 11q) se pretende finalizar el
estudio del perfil genómico de dicho grupo (60 casos).
7) Tras envío de 15 casos analizados por CGH para
el estudio con matrices BAC del cromosoma 11q, se
pretende continuar dicho estudio.
8) Continuar colaborando con el envío de las nuevas
muestras de SE, RMS y NB para estudios de expresión
génica mediante microarrays CodeLink.
9) Realizar matrices de tejido para comparación de
expresión génica con expresión proteica determinada
por inmunohistoquímica.
10) Estudio inmunohistoquimico, morfometrico y molecular
de factores angiogénicos y factores relacionados con
hipoxia en Neuroblastomas, Tumores de Ewing y otros
sarcomas indiferenciados: impacto pronóstico.
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