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MIELOMA MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS

(Coord.: Jesús F San Miguel Izquierdo)

ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER

• En su patogenia destacan junto a la complejidad de las alteraciones genéticas (traslocaciones de IgH y desregulación de las ciclinas), las interacciones con el micromedioambiente medular.
• En la clínica destaca por la existencia de una contrapartida “pretumoral” (GMSI), y la presencia de formas clínicas singulares (indolentes vs agresivas) y relacionadas (Macroglobulinemia, Amiloidosis).
• Como modelo terapéutico es probablemente la neoplasia en la que más nuevos fármacos se están investigando (utilizando como dianas a genes y proteínas claves de la célula tumoral y los mecanismos de interacción célula-micromedioambiente)

HIPÓTESIS

Las diferentes formas evolutivas de las gammapatías podrían obedecer a las distintas alteraciones moleculares de las células plasmáticas y a las interacciones entre la célula tumoral y el micromedioambiente. La identificación de moléculas y mecanismos que participan en estos procesos posibilitaría definir con más precisión los factores pronósticos de las diferentes formas clínicas de la enfermedad, así como diseñar estrategias terapéuticas individualizadas. A su vez, la respuesta a los tratamientos puede retroalimentar preguntas sobre mecanismos de acción e interacción de distintos factores patogenéticos.

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PLAN ESTRATÉGICO Y GRUPOS PARTICIPANTES

La clave del éxito de esta red ha radicado en su doble planteamiento:

• La existencia de un grupo clínico-terapéutico nacional (GEM/PETHEMA) que engloba a más de 100 hospitales con dos laboratorios que centralizan nuevas técnicas de diagnóstico biológico y una serie de laboratorios de investigación básica alrededor.
• Un modelo de investigación traslacional basado en la continua interacción entre laboratorios básicos y grupos clínicos (ej: los estudios sobre mecanismos de acción de nuevos fármacos llevan a ensayos fase I/II)

El plan estratégico actual es mantener y desarrollar este modelo.
En función de la nueva estructura de la Red de Cáncer se establecen:

a) Tres plataformas horizontales

Programas 2 y 4: Diagnóstico Molecular, Citogenético e Inmunofenotípico: Centralizado en tres laboratorios para todos los hospitales de grupo GEM y coordinados desde las plataformas horizontales correspondientes.

• Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ. Lahuerta)
• Laboratorio del Hospital Clínico de Salamanca (Dr. San Miguel)
• Laboratorio del Hospital la Fe de Valencia (Dr M.A. Sanz)

* Actuará como apoyo el laboratorio del CIMA (Pamplona): (Drs. Odero/Calasanz)

• Se creará una citoteca y seroteca (ubicada en el Biobanco del CIC de Salamanca)

Programa 6: Modelos animales / Investigación Preclínica en gammapatías. (A.Pandiella, JF San Miguel, J.Teixidó)

b) Grupos específicos: J.Bladé, JA Brieva, JJ. Lahuerta ,A. Lopez-Rivas, J. Naval, A.Orfao, A.Pandiella, J.San Miguel, J. Teixidó, MA. Sanz. 

c) Grupo Clínico asociado: GEM/PETHEMA

d) Página Web: Perfeccionar la ya existente y conectarla con otra de pacientes.

OBJETIVOS

El presente proyecto mantiene el triple objetivo de:

1) Profundizar en los mecanismos de desarrollo de las gammapatías monoclonales

2) Búsqueda de nuevos factores pronósticos que permitan definir subgrupos de enfermos a los que se adapten tratamientos específicos

3) Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la patogenia de la enfermedad y en esos subgrupos de enfermos

Por tanto los tres objetivos se retroalimentan

* El mantenimiento y desarrollo de la web para profesionales y pacientes sigue siendo objetivo prioritario
Objetivos específicos:

Mecanismos de desarrollo de las gammapatías

• Caracterización de la señalización intracelular implicada en la supervivencia/apoptosis de la célula tumoral (A.Pandiella, J.Naval, A.López-Rivas, JF San Miguel)
• Diferencias en mecanismos de proliferación/apoptosis de la célula normal y tumoral (JA Brieva, A. Pandiella, J.Naval, A.Lopez-Rivas, J.Teixidó)
• Interacciones micromedioambiente-célula tumoral (J.Teixido, JA Brieva, A.Orfao, A.Pandiella, JF San Miguel)
• Perfiles de expresión génica en las diferentes formas de gammapatías (JF San Miguel, J. Bladé, D. Odero)
• Gammapatías familiares: Identificar genes predisponentes e implicados (Grupo GEM, JF. San Miguel)
• Mecanismos de transformación de MGUS/Smoldering en MM/MW activas (J.Bladé, A.Pandiella, A.Orfao, JF. San Miguel)
• Macroglobulinemia Waldenstrom: Mecanismos moleculares (A. Pandiella, JF, San Miguel)

Factores pronostico y grupos de riesgo

Clave: Mantener que todos los enfermos con gammapatías de España tengan acceso a un estudio inmunofenotípico/citogenético/molecular realizado en células plasmáticas purificadas, a través de un programa de diagnóstico centralizado en tres laboratorios (12 de Octubre, HCU Salamanca y La Fe). Estos estudios definirán nuevos factores pronóstico. Las muestras se transferirán al Banco de Tumores del CIC.

• Establecer el significado clínico de patrones inmunofenotípicos (JJ Lahuerta, J.Bladé, A.Orfao ,MA Sanz, JF San Miguel, grupo GEM)
• Definir el valor pronóstico de nuevas alteraciones genéticas (JJ Lahuerta, J.Bladé, A.Orfao, MA Sanz, JF San Miguel, grupo GEM)
• Diseñar tarjeta microfluídica con genes de valor pronóstico (JF San Miguel)
• Valor de las “cadenas ligeras libres” en monitorización (JJ Lahuerta, J.Bladé, MA Sanz, JF San Miguel, grupo GEM)
• Factores de riesgo de transformación de MGUS y MM Smoldering (J.Bladé, A.Orfao, JF San Miguel, grupo GEM)
• Enfermedad mínima residual por inmunofenotipo: Valor en los nuevos esquemas terapéuticos. Correlación de alteraciones genéticas/fenotípicas (JJ Lahuerta, MA Sanz, JF San Miguel, grupo GEM)

Nuevas estrategias terapéuticas

• Puesta en marcha del Proyecto Terapéutico GEM 2006-2009 que incluye la combinación de nuevos fármacos (Velcade/Talidomida) en 1ª línea y mantenimiento junto a trasplante. Previstos 600 enfermos. Se harán estudios biológicos (fenotípicos/genéticos) concomitantes (Área 2: Pronóstico). (Grupo GEM coordinado por JJ Lahuerta y JF. San Miguel, J. Bladé)
• Ensayos clínicos fase I/II: Previstos a partir del 2006: Ac IL6+Velcade; Lenalidomida+quimioterapia; Inhibidor histonas deacetilasas, Inhibidor Hsp 90 (Grupos JF San Miguel, JJ Lahuerta, J. Bladé, MA Sanz, grupo GEM). En estos estudios se obtiene muestras para genómica y mecanismos de acción (Área 1)
• Ensayos preclínicos (grupos A. Pandiella, J. Naval, y JF San Miguel)
• Se están investigando 8 nuevos fármacos
• Se explorará la eficacia y mecanismo de acción de combinaciones dobles y triples
• Optimización de los modelos animales y análisis de bioluminiscencia

PLAN DE SEGUIMIENTO

MESES

0 Reunión de partida

1.- Actualización de proyectos científicos de distintos grupos
2.- Proyectos colaborativos
3.- Estandarización de protocolos
4.- Actualización de página Web y acción con pacientes
5.- Planificación de Intercambios de Becarios y Técnicos
7.- Invitación a industria farmacéutica

6 Reunión de seguimiento

1.- Evaluación a corto plazo de acuerdos de la primera reunión con el objetivo de identificar problemas y solucionarlos
2.- Discusiones acerca del progreso científico desde la primera reunión
3.- Explorar la participación en VII Programa Marco en colaboración con la Red Europea de Mieloma

12 Reunión de seguimiento

1.- Replanteamiento de objetivos si ha lugar
2.- Evaluación de los resultados científicos individuales y colaborativos
3.- Identificación de nuevas técnicas que interese estandarizar
4.- Identificación de grupos emergentes
5.- Replantear colaboraciones con la industria

18, 24, 30, 36 Reuniones de seguimiento

1.- Evaluación de los resultados científicos individuales y colaborativos
2.- Seguimiento de los objetivos que hayan creado más problemas
3.- Evaluación del resultado de intercambio de becarios y tecnología
4.- Análisis de debilidades y fortalezas

42 Reunión de evaluación

1.-Presentación de los resultados científicos individuales y colaborativos: análisis de resultados
2.- Estado y nivel de éxito de las páginas Web
3.- Evaluación de los resultados básicos para que puedan tener repercusión traslacional

48 Reunión final

1.- Frutos científicos de la Red: resultados colaborativos e individuales
2.- Resultados de las colaboraciones internacionales
3.- Evaluación de la colaboración con la Industria
4.- Futuro de la Red

LINFOMA

(Coord.: M. A. PIRIS)

ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER
El programa vertical de linfomas pretende continuar el proyecto financiado previamente G03/179, evaluado como excelente, con el objetivo de promover el desarrollo de la investigación translacional, clínico-experimental, en el terreno de las neoplasias linfoides.

HIPÓTESIS
La clasificación actual de las neoplasias linfoides permite tratar eficazmente aproximadamente al 50% de los pacientes, causando apreciables efectos adversos incluso en aquellos tratados con éxito.
El desarrollo de una taxonomía molecular de linfomas permitirá personalizar la terapia con mayor precisión, identificar factores pronósticos biológicos relevantes y reconocer dianas terapéuticas susceptibles de intervención.
El análisis en modelos permite completar y validar los datos obtenidos en estudios de series de pacientes, explorando de forma individual la función de genes relevantes.

PLAN ESTRATÉGICO
Para ello, el Preograma pretende continuar la promoción de
1. Coordinación intergrupos vertical y horizontal. La red persigue incrementar la integración de grupos de investigación básica y clínica en proyectos de investigación sobre enfermedades linfoproliferativas, con atención especial a ensayos clínicos con una rama de estudios biológicos integrada, así como a proyectos europeos.
2. Optimización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, a partir de comisiones y grupos de trabajo específicos.
3. Formación de personal; Intercambios de investigadores. El desarrollo de los proyectos exige el intercambio continuo de personal entre diferentes instituciones. Parte de este intercambio se genera en los Congresos y reuniones científicas, incluyendo el Congreso Científico Anual y los Cursos y programas de formación promovidos por la Red.
A continuación aparecen reflejados los grupos que conforman la Línea Vertical de Linfomas (a y b), así como grupos externos colaboradores (c ) y la participación de la Línea Vertical de Linfomas en plataformas y programas horizontales de la RITCC (d):
(a) Grupos específicos: Miguel A. Piris, Elías Campo, Emili Montserrat, Jordi Sierra, Francesc Sole, José Á Martínez Climent, Dolors Colomer, Jesús SanMiguel, Juan F García, José Fernández Piqueras, Ana Lluch, José L Díez, Jerónimo Forteza, Pablo L. Ortiz Romero, Manuela Mollejo.
(b) Grupos clínicos asociados: Eulogio Conde-García, Carmen Bellas, Carlos Montalbán, África García-Orad, Ana I Sáez, Mª Dolores Bautista.
Fundación GELTAMO, Club Español de Linfomas, Grupo para el estudio de Linfomas B de Células Pequeñas, Grupo Español para el Estudio del Linfoma de Hodgkin, Grupo de estudio de Linfomas Cutáneos, GELCAT, Grupo Madrileño de Linfomas, Univ. País Vasco-Hosp. País Vasco.
(c) Grupos externos colaboradores (sin financiación): Isabel Mérida (CNB-UAM); J Garcia-Conde (CIPF); Miguel R. Campanero. (IIB "Alberto Sols"); Marylene Lejeune (H V de Cinta); Miguel Á Canales ( H La Paz); Purificación Domínguez (F Alcorcón).
(d) Programas y plataformas horizontales:

Programa 1: Formación y movilidad de personal investigador
Programa 2: Bancos de Tumores
Programa 3: Genómica, proteómica y bioinformática.
Programa 4: Diagnóstico molecular genético (protocolos estandarizados, control de calidad...)
Programa 6: Investigación traslacional (métodos de investigación preclínica / clínica y modelos animales)

Recursos compartidos

1. Página Web: este portal tiene un doble cometido; por una lado es un sistema de difusión de información, convocatorias (cursos, reuniones, congresos,...), herramientas, protocolos de trabajo, etc.; y por otro lado alberga la Base Central de Datos.
2. Base Central de Datos: se accede con identificación de usuario y contraseña a través del portal. Todo el intercambio de información se realiza mediante protocolo seguro y encriptación de datos.
3. Protocolos de trabajo: ya se han aprobado por el Comité diferentes protocolos de trabajo, clínicos (Micosis Fungoides) o diagnósticos (Guía de manejo de biopsias hematológicas, estudios de clonalidad linfoide mediante protocolo de PCR-Biomed II, protocolo de buenas practicas en investigación clínica). La difusión de estos protocolos también se realiza mediante la página Web de la Red (https://redlinfomas.cnio.es/).
4. Herramientas de uso compartido:
a. TMAs, se han desarrollado herramientas software de diseño de TMAs y optimizado los procedimientos de construcción de matrices tisulares. Actualmente se dispone de diferentes matrices conteniendo aproximadamente 2800 muestras de procesos linfoproliferativos. El análisis de estas series de pacientes está siendo realizado por distintos Grupos y produciendo numerosas publicaciones.
b. Análisis de imagen de TMAs: tanto el sistema automático de escáner como el sistema de cuantificación mediante análisis de imagen del CNIO están disponibles para los diferentes grupos. El sistema permite el trabajo en remoto y actualmente se alberga en un servidor dedicado (http://webslide.cnio.es:81/index.html). Actualmente se accede a estas herramientas a través del portal Web de la Red
c. Herramientas de Biotecnología. Actualmente se puede acceder a estas herramientas a través del portal Web de la Red
d. Herramientas de Bioinformática: se pueden encontrar a través de la página de web http://bioinfo.cipf.es donde se dispone de soporte para análisis de datos de microarrays, SNPs, siRNAs, etc.
e. Acceso a chips de oligonucleótidos a precio reducido, a través del acuerdo especifico con empresas del sector, en un proyecto promovido por la Fundación Genoma.
f. Acceso a chips específicos de enfermedad, a través de acuerdos específicos con las empresas del sector. Como ejemplo,
i. Chip impreso por Agilent (550 genes) para análisis pronóstico en LLC-B. Sets ulteriores estarán a disposición de la comunidad clínica.
ii. Tarjetas microfluidicas de estudio en LMC tratadas con Imatinib. El estudio realizado en LMC ha generado una lista de genes potencialmente relacionados con resistencia al tratamiento con Imatinib, de los que se han seleccionado 40 para su estudio en una serie más amplia usando RT-PCR cuantitativa.
g. SNPs. A través del Centro Nacional de Genotipado, la Red tiene acceso a la tecnología disponible para análisis de polimorfismos, entre ella la proporcionada por la plataforma Ilumina. Desarrollo del proyecto alentado por tres grupos colaboradores del programa, incluyendo Javier Benitez (CNIO, Madrid), Elías Campo (Hospital Clinic, Barcelona) y Silvia San José (ICO, Barcelona), que persigue analizar 750 polimorfismos existentes en 125 genes escogidos, a lo largo de una serie de linfomas y casos control en proceso de definición.
h. Anticuerpos monoclonales generados por la Unidad de Anticuerpos Monoclonales del CNIO. Hay actualmente disponibles un panel de 15 nuevos anticuerpos monoclonales dirigidos contra marcadores linfoides nuevos (Blimp1, AID, FOXP3, NAT105, GCET1 otros...) o de uso común (Bcl6, CD30, otros...). Estos anticuerpos están a disposición de la comunidad clínica e investigadora, a través de acuerdos de colaboración específicos.
i. Nuevas herramientas para modelos experimentales: RNAs de interferencia gracias a la adquisición de la librería “NKI-human RNAi 7.9K library”. Esta librería ha sido producida por el Prof. Rene Bernards, the Netherlands Cancer Institute (Nature, Vol 428, 25th March 2004). También se han desarrollado sobre la base de proyectos específicos otras herramientas como oligonucleótidos, sondas específicas para la detección de isoformas o vectores de expresión acoplados a proteínas verdes fluorescentes.
j. CGH arrays de BACs y oligonucleótidos para la detección de alteraciones en el número de copias de ADN en tumores. Se emplearán las plataformas de BACs con resolución de 1 Mb (UCSF-Human/Mouse array CGH) y de Agilent (CGH) tanto para linfomas humanos o de ratón.
k. Estudio de miRNA mediante chips específicos y modelos pertinentes, a través de la colaboración existente con el Prof C Croce.

OBJETIVOS

• Promover la integración de ensayos clínicos y protocolos diagnostico-terapéuticos con el análisis de alteraciones moleculares específicas en series de linfomas.
• Generación de modelos experimentales para el estudio de tipos tumorales concretos: linfomagénesis y mecanismos de desarrollo tumoral, acción de drogas y resistencia a quimioterapia, identificación y validación de dianas terapéuticas.
• Desarrollo de sistemas de diagnóstico molecular específicos para diagnóstico de tipos tumorales precisos, pronóstico o respuesta a terapia.

OBSERVACIONES

El Programa vertical de linfomas es actualmente una estructura notablemente consolidada, mostrando una clara estabilidad en todas las actividades y proyectos promovidos, como queda reflejado en el alto índice de participación en cursos, jornadas, seminarios, proyectos y otras iniciativas.
Esta estabilidad es el fruto de un programa racional de actividades y seguimiento de las mismas, implantación de estructuras compartidas y optimización de recursos. Un importante motor de la estabilidad de la Red es el hecho de no haberse constituido “de novo” sino que está originada en importantes relaciones preexistentes entre los componentes de la Red y los Grupos participantes.
Los procesos linfoproliferativos constituyen actualmente una importante causa de morbilidad y mortalidad; sus tratamientos son prolongados y costosos, siendo efectivos en una importante fracción de enfermos pero todavía muy lejanos al control definitivo de la enfermedad. La estabilidad y proyección en los próximos años de este programa vertical aportará sin duda importantes avances en el conocimiento y manejo clínico de estos tumores.

NEOPLASIAS MIELOIDES

(Coord: Jordi Sierra Gil)

Las neoplasias mieloides son un conjunto de enfermedades que tienen en común la proliferación clonal, más o menos intensa, de células de la mielopoyesis. Estas entidades se agrupan en el apartado de las “Myeloid Neoplasms” de la clasificación de la OMS (WHO). En muchos casos, la proliferación celular se acompaña de defectos en la maduración normal, así como de alteraciones morfológicas y funcionales. En la base de estas enfermedades se hallan alteraciones genéticas, una gran parte de las cuales se han caracterizado recientemente. La complejidad de las técnicas que deben aplicarse para progresar en el conocimiento de estos procesos hace preciso disponer de plataformas diagnósticas sofisticadas, no accesibles de forma generalizada. Esta circunstancia y la relativamente baja incidencia de estas enfermedades hacen particularmente necesaria la colaboración en red de los distintos grupos de investigadores interesados en esta patología.

Biopsia de medula ósea (x250): Brote megacarioblástico de la leucemia mieloide crónica

En ese sentido, en la anterior convocatorias del ISCIII existió una red de grupos sobre “Nuevos estudio inmunogenotípicos en la leucemia mieloide aguda y mielodisplasias” (G03/008 y PI051433) que agrupó investigadores de Cataluña, Baleares, Comunidad Valenciana y Murcia y que fue evaluada favorablemente. La presente línea vertical pretende continuar y ampliar la experiencia previa, e incorporar otras entidades como los síndromes mieloproliferativos crónicos.

Hipótesis

La investigación en red sobre neoplasias mieloides permitirá:

1. Profundizar en el conocimiento de la fisiopatología molecular y celular de estos procesos, al aplicar técnicas de estudio complejas accesibles sólo en algunos de los centros de la red.
2. Utilizar técnicas de diagnóstico con estándares homogéneos en los distintos centros.
3. Disponer de series multicéntricas de pacientes con neoplasias mieloides, bien caracterizados desde el punto de vista clínico y biológico, para realizar estudios pronósticos y ensayar nuevas modalidades de tratamiento.
4. Mejorar la comunicación entre los grupos de investigación y potenciar sinergias.
5. Desarrollar un programa de intercambio y formación de investigadores.

Plan estratégico y grupos participantes

Se pretende impulsar la investigación clínica y translacional en neoplasias mieloides, mediante la colaboración de los grupos participantes en la red. Esta colaboración se concretará en disponer de bases de datos y bancos de muestras con interconexión, en plantear proyectos coordinados, efectuar reuniones periódicas, llevar a cabo publicaciones conjuntas e intercambiar datos, técnicas y personal.

Para ello, se reunirá a los investigadores interesados en patología mieloide, que formen parte de grupos reconocidos o asociados de la red actual o que hayan indicado formalmente su interés a incorporarse a la misma. Estos grupos en el momento actual son:

Clínic-IDIBAPS, Barcelona (F. Cervantes, J. Esteve, B. Nomdedeu, M. Camós)
Clínica Universitaria, Navarra (F. Prósper, M.D. Odero)
Clínico Universitario, Salamanca (C. Cañizo, B, Vidriales)
Clínico Universitario, Valencia (M. Tormo)
Germans Trias i Pujol, Badalona (JM Ribera, A. Oriol)
IMAS, Barcelona (C. Besses, L. Florensa)
La Fe, Valencia (MA Sanz, G. Sanz, J. Cervera, P. Bolufer, E. Barragán, F. Moscardo, J. De la Rubia, I. Jarque)
Marqués de Valdecilla, Santander (J.L. Fernández-Luna, E. Conde)
Sant Pau, Barcelona (J. Sierra, S. Brunet, JF Nomdedeu, A. Aventín)

Se crearán 4 sublíneas, lideradas por investigadores de trayectoria reconocida en los siguientes procesos:

1. Leucemia mieloide aguda
2. Síndromes mielodisplásicos
3. Leucemia mieloide crónica
4. Síndromes mieloproliferativos crónicos Filadelfia negativos

La actividad de estas cuatro sublíneas tendrá relación con los siguientes programas horizontales de la red:

- Banco de tumores
- Genómica y proteómica
- Diagnóstico molecular
- Modelos animales e investigación translacional

Con tal objetivo, los centros que participan en la línea vertical ofrecen los siguientes Servicios:

1. Estudios de fisiopatología molecular
2. Caracterización inmunofenotípica y molecular (PCR)
3. Plataformas de “arrays”
4. Farmacogenética
5. Modelos in vitro
6. Modelos animales y síntesis nuevos fármacos
7. Asesoramiento estadístico y en diseño de ensayos clínicos
8. Programa de formación

Clínica
Laboratorio básico
Laboratorio aplicado

Se llevarán a cabo reuniones trimestrales de los líderes de las 4 sublíneas y semestrales de los investigadores en su conjunto, para efectuar el seguimiento de los objetivos planteados.

Objetivos generales

1. Investigar en la fisiopatología celular y molecular de las neoplasias mieloides. Identificar dianas terapéuticas.
2. Llevar a cabo estudios sobre resultados y factores pronósticos en estas enfermedades, de forma retrospectiva y prospectiva. Definir grupos de riesgo.
3. Servir como plataforma para la realización, en el menor tiempo posible, de ensayos con nuevas modalidades de tratamiento.
4. Dar información y formación a los integrantes de la línea vertical.
5. Colaborar con los grupos cooperativos ya existentes.

Objetivos específicos

1er sexenio: Junio-Diciembre de 2007

- Constitución de la línea y de las sublíneas verticales.
- Creación de la página web de la línea de neoplasias mieloides.
- Creación de bases de datos conjuntas sobre datos clínicos, biológicos y disponibilidad de muestras.
- Definición de proyectos de colaboración específicos para la segunda anualidad.
- Reunión trimestral (coordinadores sublíneas) y semestrales (línea en su conjunto).

2ª anualidad: Enero-Diciembre de 2008

- Inicio de la explotación de las bases de datos.
- Inicio de los proyectos de investigación conjuntos.
- Reuniones trimestrales y semestrales de seguimiento. Evaluaciones de la actividad.
- Reunión científica anual.
- Incorporación de nuevos grupos.